Los organismos vivos monitorean el tiempo (y reaccionan a él) de muchas maneras diferentes, desde detectar luz y sonido en microsegundos hasta responder fisiológicamente de maneras preprogramadas, a través de su ciclo de sueño diario, ciclo menstrual mensual o cambios en las estaciones.
Esta capacidad de reaccionar en diferentes escalas de tiempo es posible gracias a interruptores moleculares o nanomáquinas que actúan o se comunican como temporizadores moleculares precisos, programados para encenderse y apagarse en respuesta al entorno y al tiempo.
Ahora, en una nueva investigación, los científicos de la Universidad de Montreal han recreado y validado con éxito dos mecanismos distintos que pueden programar las tasas de activación y desactivación de nanomáquinas en organismos vivos en múltiples escalas de tiempo.
Sus hallazgos se publican en el Revista de la Sociedad Química Estadounidense. Su avance sugiere cómo los ingenieros pueden explotar los procesos naturales para mejorar la nanomedicina y otras tecnologías, al tiempo que ayudan a explicar cómo ha evolucionado la vida.
La analogía de la puerta
Los interruptores biomoleculares o nanomáquinas, típicamente hechos de proteínas o ácidos nucleicos, son los tornillos y tuercas de la maquinaria de la vida. Realizan miles de funciones clave, incluidas reacciones químicas, transporte de moléculas, almacenamiento de energía y permitir el movimiento y el crecimiento.
Pero, ¿cómo han evolucionado estos interruptores para activarse en diferentes escalas de tiempo? Ésta es una pregunta clave que ha fascinado a los químicos durante mucho tiempo, y desde el trabajo pionero de Monod-Wyman-Changeux y Koshland-Nemethy-Filmer en la década de 1960 generalmente se supone que dos mecanismos populares controlan la activación de interruptores biomoleculares.
«La analogía de una puerta es conveniente para ilustrar estos dos mecanismos», afirmó el profesor de química de la UdeM Alexis Vallée-Bélisle, investigador principal del nuevo estudio.
«La puerta cerrada representa la estructura inactiva del interruptor o nanomáquina, mientras que la puerta abierta representa su estructura activa. Son las interacciones entre el interruptor y su molécula activadora, como la luz o una molécula, las que dictan el tipo de mecanismo de activación».
«En el mecanismo de ajuste inducido, la molécula activadora, o persona, agarra la manija de la puerta cerrada, lo que proporciona la energía para una apertura rápida», explicó Vallée-Bélisle. «En el mecanismo de selección conformacional, la molécula activadora necesita esperar a que la puerta se abra espontáneamente antes de poder interactuar y bloquearla más tarde en la estructura abierta».
Si bien estos dos mecanismos se observaron en muchas proteínas, sólo recientemente los científicos se han dado cuenta de que estos mecanismos también podrían emplearse para diseñar mejores nanosistemas.
Usando ADN para construir una nanopuerta
Para desentrañar el misterio detrás de estos dos mecanismos y su funcionamiento, los investigadores han recreado con éxito una «puerta» molecular easy utilizando ADN. Aunque el ADN es conocido principalmente por su capacidad para codificar el código genético de organismos vivos, varios bioingenieros también han comenzado a utilizar su química easy para fabricar objetos a nanoescala.
«En comparación con las proteínas, el ADN es una molécula altamente programable y versátil», dijo Dominic Lauzon, investigador asociado de química de la UdeM y coautor del nuevo estudio. «Es como los bloques químicos de Lego que nos permiten construir cualquier cosa que tengamos en mente a nanoescala».
Mil veces más rápido
Utilizando ADN, los científicos de la UdeM han creado una «puerta» de 5 nanómetros de ancho que puede activarse mediante dos mecanismos distintos utilizando la misma molécula activadora. Esto permitió a los investigadores comparar ambos mecanismos de conmutación directamente sobre la misma base, probando sus principios de diseño y su capacidad de programación.
Descubrieron que el interruptor de la «manija de la puerta» (ajuste inducido) se activa y desactiva mil veces más rápido porque la molécula activadora proporciona la energía para acelerar la apertura de la puerta. Por el contrario, el interruptor mucho más lento sin manija (selección conformacional) se puede programar para abrirse a velocidades mucho más lentas simplemente aumentando la fuerza de las interacciones que mantienen la puerta cerrada.
«Hemos descubierto que, de hecho, podemos programar velocidades de activación de interruptores de horas a segundos simplemente diseñando mangos moleculares», explicó el primer autor Carl Prévost-Tremblay, estudiante de posgrado en bioquímica.
«También pensamos que esta capacidad de programar la tasa de activación de interruptores y nanomáquinas podría encontrar muchas aplicaciones en nanotecnología donde los eventos químicos deben programarse en momentos específicos».
Hacia una nueva tecnología de administración de medicamentos
Un campo que se beneficiaría drásticamente del desarrollo de nanosistemas que se activen y desactiven a diferentes velocidades es la nanomedicina, cuyo objetivo es desarrollar sistemas de administración de fármacos con velocidades de liberación programables.
Esto ayudaría a minimizar la frecuencia con la que un paciente toma un medicamento y ayudaría a mantener la concentración adecuada del medicamento en el cuerpo durante la duración del tratamiento.
Para demostrar la alta programabilidad de ambos mecanismos, los investigadores diseñaron y probaron un portador de fármaco antipalúdico que puede liberar su fármaco a cualquier ritmo programado.
«Al diseñar un mango molecular, desarrollamos un vehículo que permite la liberación rápida e inmediata del fármaco mediante la easy adición de una molécula activadora», dijo Achille Vigneault, estudiante de maestría en ingeniería biomédica y también autor del estudio. «Y en ausencia de un mango, también desarrollamos un vehículo que proporciona una liberación lenta y continua programable del fármaco después de su activación».
Estos resultados también desmitifican los distintos roles evolutivos y las ventajas de los dos mecanismos de señalización, y explican por qué algunas proteínas han evolucionado para activarse a través de un mecanismo sobre el otro, dijeron los científicos.
«Por ejemplo, los receptores celulares que requieren una activación rápida para detectar la luz o detectar olores probablemente se beneficien de un mecanismo de ajuste inducido rápido», dijo Vallée-Bélisle, «mientras que los procesos que duran semanas, como la inhibición de la proteasa, definitivamente se benefician de un proceso conformacional más lento». mecanismo de selección.»
Acerca de este estudio
«Programación de la cinética de la comunicación química: ajuste inducido frente a selección conformacional», de Carl Prévost-Tremblay, Achille Vigneault, Dominic Lauzon y Alexis Vallée-Bélisle, se publicó el 19 de diciembre de 2024 en el Journal of the American Chemical Society. La financiación provino del Consejo Nacional de Investigación en Ciencias e Ingeniería de Canadá, el programa de Cátedras de Investigación de Canadá, Les Fonds de recherche du Québec – Nature et applied sciences y la pink PROTEO.
